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国家五类新兽药硫酸头孢喹肟乳房注入剂(干乳期)

放大字体  缩小字体 发布日期:2016-01-30  来源:兽药市场指南  作者:河北远征药业有限公司  浏览次数:4713在线投稿
近年来,随着养殖结构的不断调整,我国的奶牛养殖业在规模上得到了长足发展,然而奶牛乳房炎在生产中的发病率很高,它是由金黄色
  
   近年来,随着养殖结构的不断调整,我国的奶牛养殖业在规模上得到了长足发展,然而奶牛乳房炎在生产中的发病率很高,它是由金黄色葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌等为主要病原菌引起的一种多发病和顽固性疾病。尤其是在干乳期发生隐性乳房炎或慢性乳房炎,可导致奶牛在产后初乳期发生临床性乳房炎,由此造成产后2-3个月内的泌乳高峰期奶牛的泌乳性能得不到充分体现,严重时则使泌乳奶牛丧失泌乳能力而被淘汰,因此,奶牛干乳期是预防乳房炎的重要时期,也是控制乳房炎的重要环节。在奶牛干乳期预防和治疗乳房炎治愈率高,可以减少有抗奶的产生,减少在奶牛分娩前因感染对乳腺的损害,显著降低临床乳房炎的发病率。因此远征药业进行了硫酸头孢喹肟乳房注入剂的产品研发,并与2015年2月取得了硫酸头孢喹肟乳房注入剂(干乳期)的新兽药证书,证书号为(2015)新兽药证08号
  头孢喹肟(Cefquinome)是德国赫司特公司开发的产品,是目前最新的第四代头孢类抗生素中唯一的动物专用药,该药于1993年首次批准上市,1994年之后,英国英特威公司(Intervet)的相关产品也被欧盟批准在欧洲等国相继上市销售,商品名为Cobactan和Cephguard,剂型为注射用混悬剂、乳房注入剂(泌乳期和干乳期)、子宫注入剂,在动物疾病防治工作中多次发挥了重要的作用。因头孢喹肟具有广泛强大的杀菌作用及低耐药性,现已成功应用于:奶牛乳房炎;巴氏杆菌、副嗜血杆菌、链球菌引起的猪、牛呼吸系统感染;母猪的乳房炎-子宫炎-无乳综合症(MMA);败血症;皮肤和软组织感染;奶牛子宫炎。
  头孢喹肟作为第一个动物专用的第四代头孢菌素,具有抗菌谱广,抗菌活性强的特点,对临床分离的各种G+、G-性菌和MIC50和MIC90值均较小,而且对绿脓杆菌有很强的抗菌活性;其动力学特点优良,吸收快,达峰时间短,生物利用度高,可以在肺、乳腺等组织达到较高的组织浓度。头孢喹肟是一个两性离子,头孢核带负电核,四价季铵离子基团带正电核,这一结构使它透过细菌外膜时有明显优势,由于与其他三代头孢相似的一位上连接的氨基噻唑―甲氧亚氨基,头孢喹肟对β-内酰胺酶稳定,并增强对革兰氏阳性菌的活性。与目前兽医临床上所用的磺胺类、庆大毒素、阿莫西林、恩诺沙星等相比,头孢喹肟具有抗菌活性强、毒性低、残留少的特点
  一、国内、外临床研究
  硫酸头孢喹肟(Cefquinome Sulfate)最初是由德国赫司特公司(Hoechst AG)于1993年研制而成并被批准上市,是目前最新的第四代头孢类抗生素中唯一的动物专用药,1994年之后,英国英特威公司(Intervet)的相关产品也被欧盟批准在欧洲等国相继上市销售,商品名为Cobactan和Cephguard,剂型为注射用混悬剂、乳房注入剂、子宫注入剂,在动物疾病防治工作中多次发挥了重要的作用。在2006年的欧盟官方公告(Official Journal of the European Union)中,用于奶牛干乳期的Cobactan DC在欧盟的英国、法国、德国、意大利、爱尔兰等18个国家上市销售。
  头孢喹肟作为第4代头孢菌素,对细胞渗透性强,对β-内酰胺酶稳定性高,与前几代的头孢菌素相比,头孢喹肟不被染色体编码的AMP-C型头孢菌素酶或一些肠杆菌产生的质粒介导的头孢菌素酶水解。然而,一些超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)可水解头孢喹肟和其他代的头孢菌素,对头孢喹肟的潜在耐药性的发展是相当低的,要对头孢喹肟产生较强耐药性,需要两个遗传修改,即活性极高的特殊β-内酰胺酶,同时细胞膜的通透性下降。
  二、产品特点
  1.奶牛干乳期治疗方案可使体细胞数目保持在较低水平。通过减少感染乳区的体细胞数量成功治疗乳腺内感染,从而提高牛奶的产量和品质。头孢喹肟为最先进的兽用头孢类抗生素,改善乳房健康,减少体细胞数目,对引起乳房炎的细菌具有强大的抗菌作用,其独特的配方使它成为最先进的新型干乳期奶牛用产品。
  2.硫酸头孢喹肟的广谱抗菌性和高治愈率使它成为一个非常有效的奶牛干乳期治疗药物,引起奶牛干乳期隐性乳房炎的常见菌如链球菌、葡萄球菌和大肠杆菌等对头孢喹肟高度敏感。
  3.硫酸头孢喹肟乳房注入剂(干乳期)可深入治疗整个乳房,通过制剂中头孢喹肟的最佳粒度,确保产品独特的组织渗透水平。试验表明,使用后头孢喹肟迅速渗透到深层乳房组织,达到有效的浓度水平。此外,硫酸头孢喹肟乳房注入剂(干乳期)的独特配方可延缓其在干乳期的头孢喹肟的释放,延长对奶牛乳房的保护。
  三、临床研究
  河北远征药业有限公司委托中国农业大学动物医学院对硫酸头孢喹肟乳房注入剂(干乳期)进行了临床研究。从试验奶牛场的1000头中国黑白花奶牛(年龄2-6岁)中选择临近干乳期的奶牛100头,随机分成5个组,每组20头奶牛。其中3个受试药物组(I、II、III组),分别给予高(2支,3g:150mg/支)、中(1支)、低(1/2支)剂量的硫酸头孢喹肟乳房注入剂;1个药物对照组(IV组),给予氨苄西林+氯唑西林乳房注入剂(1支);1个空白对照组(V组)。试验奶牛在干乳期前最后一次挤奶完毕后,消毒乳头灌注给药,给药后按摩乳房使药物均匀分布;隔3周后,各组随机选择一半奶牛(10头)以相同剂量追加一次用药。观察记录用药奶牛的一般状况及乳房表征;分别在干乳期前最后一次挤奶和产犊后第一次挤奶时,无菌采集奶样进行细菌学检查;记录用药前乳房内有细菌感染而产犊后未检出病原菌的乳区数和奶牛数,以及用药前乳房内无细菌感染而产犊后检出病原菌的乳区数和奶牛数,计算各组奶牛乳房病原菌的清除率(头清除率和乳区清除率)和新增感染率(头新增感染率和乳区新增感染率),同时比较组内1次用药和两次用药奶牛乳房病原菌的清除率和新增感染率,评价硫酸头孢喹肟乳房注入剂对干乳期奶牛乳房内感染的治疗与预防效果。结果见表1-5。
表1  试验奶牛干乳期前后乳房内感染细菌检测结果
 
奶牛数(乳区数)
头感染率(%)
乳区感染率(%)
乳区单一感染率(%)
乳区混合感染率(%)
干乳期前
干乳期后
干乳期前
干乳期后
干乳期前
干乳期后
干乳期前
干乳期后
2079
75b
30 A  a
44.3 B
11.4 Aa  A
42.9
77.8
57.1
22.2
2080
80b
35 a  a 
43.0 B
15.2 A  A
44.1
66.7
55.9
33.3
2080
75
45
44.3 b
27.9 Ab  a 
42.9
45.5
57.1
54.6
2080
70
35a
40.5b
21.5 ab  a
43.8
70.6b
56.3
29.4a
V
2080
70
80Bb
41.3
55Bc
45.5
36.4a
54.6
63.6b 
 
100399
74 B
45  A
42. 4 B
26.1 A
43.8 
51.0 
56.2
49.0
  注:头感染率=乳房内检出细菌奶牛数/检测奶牛数;乳区感染率=检出细菌乳区数/检测乳区数;乳区单一感染率=只检出一种细菌的乳区数/检出细菌的乳区数;乳区混合感染率=检出一种以上细菌的乳区数/检出细菌的乳区数;上标表示同列(组间)差异性比较,下标表示同行(组同干乳期前后)差异性比较。大写字母不同表示差异极显著(P<0.01),小写字母不同表示差异显著(P<0.05)。同表2。
表2  试验奶牛干乳期前后乳房内各种细菌感染检测结果
 
奶牛数(乳区数)
无乳链球菌
停乳链球菌
金葡菌
大肠杆菌
其他细菌
头检出率(%)
乳区检出率(%)
头检出率(%)
乳区检出率(%)
头检出率(%)
乳区检出率(%)
头检出率(%)
乳区检出率(%)
头检出率(%)
乳区检出率(%)
2079
40
10
20.3B
3.8 A  A
35
10
16.5b
5.1 A  a
30
10a
16.5B
2.5 Aa  A
25
0A
7.6b
0 Aa  a
30
10a
8.9
3.8 Aa  
2080
45
15
20b
6.3 A  a
35
10
15
7.5 a
35
15a
17.5
8.8 B
30
15
8.8
7.5 Ab
25
15
7.5
7.5 A  
2080
35
25
17.5
12.5
30
20
16.3
13.8
30
25
15
15 b
30
20
10
10 B
30
25
10
11.3 b
2080
35
20
17.5
7.5 A
25
15
12.5
10
30
15a
16.3
10 ab
30
15
8.8
11.3 BCa
25
20
8.8
8.8 A  
V
2080
30
45
17.5
23.8 B  A
25
40
15
22.5 Bb
30
50b
15
26.3 Bc
25
45B
8.8
27.5 Cb
20
45b
7.5
27.5Bc 
 
100(399)
37 b
23 a
18.6B
10.8A
30
19
15.0
11.8
31
23
16. 0
12.5
28
19
8.8
11.3
26
23
8.5
11.8 
  注:分别为干乳期前和干乳期后采样检测结果(同表3);其他菌包括克雷伯菌、变形杆菌、化脓隐秘杆菌等。
表3  试验奶牛干乳期后乳房内各种细菌感染的清除率和新增感染率
 
奶牛数
(乳区数)
无乳链球菌
停乳链球菌
金葡菌
大肠杆菌
其他细菌
感染清除率(%)
新增感染率(%)
感染清除率(%)
新增感染率(%)
感染清除率(%)
新增感染率(%)
感染清除率(%)
新增感染率(%)
感染清除率(%)
新增感染率(%)
乳区
乳区
乳区
乳区
乳区
乳区
乳区
乳区
乳区
乳区
2079
87.5
87.5 b
8.3
1.6
85.7
84.6
7.7
3.0a
100
100 b
7.1
1.5Aa
100
100
0
Aa
83.3
85.7
7.1
2.8A
2080
77.8
81.3 b
9.1
3.1
85.7
75
7.7
4.4
85.7
85.7
15.4
6.1a
83.3
71.4
14.3
5.5A
80
83.3
13.3
5.4A
2080
42.9
64.3
15.4
7.6
66.7
69.2
14.3
10.5
66.7
66.7
21.4
11.8bc
66.7
62.5
14.3
6.9A
66.7
75
21.4
9.7a
2080
71.4
78.6 b
15.4
4.55
80
70
13.3
7.1
83.3
76.9
14.3
7.5a
83.3
71.4
14.3
9.6 b
60
71.4
13.3
6.9A
V
2080
16.7
14.3 a
28.6
10.6
20
33.3
33.3
14.7b
33.3
33.3 a
42.9
20.6Bc
60
71.4
40
26.0Bc
25
33.3
31.3
24.3Bb
  注:头清除率=(用药前检测出细菌的奶牛数-用药后检测出细菌的奶牛数)/用药前检测出细菌的奶牛数;乳区清除率=(用药前检测出细菌的乳区数-用药后检测出细菌的乳区数)/用药前检测出细菌的乳区数;头新增感染率=用药后新检测出细菌的奶牛数/用药前未检测出细菌的奶牛数;乳区新增感染率=用药后新检测出细菌的乳区数/用药前未检测出细菌的乳区数。同表4。
表4  1次用药和2次用药试验奶牛乳房内各种细菌感染的检测结果
 
用药
次数
奶牛数(乳区数)
无乳链球菌
停乳链球菌
金葡菌
大肠杆菌
其他细菌
头检出率(%)
乳区检出率(%)
头检出率(%)
乳区检出率(%)
头检出率(%)
乳区检出率(%)
头检出率(%)
乳区检出率(%)
头检出率(%)
乳区检出率(%)
1
1039
40
20
20.5
7.7
30
20
15.4
10.3
30
20
15.4
5.1
30
0
10.3
0
30
20
10.3
7.7
2
1040
40
0
20B
0A
40
0
17.5b
0a
30
0
17.5b
0a
20
0
5
0
30
0
7.5
0
1
1040
40
30
20
12.5
40
20
17.5
15
30
20
17.5
15
30
20
7.5
12.5
30
20
10
12.5
2
1040
50
0
20B
0A
30
0
12.5
0
40
10
17.5
2.5
30
10
10
2.5
20
10
5
2.5
1
1040
30
30
17.5
15
30
20
15
27.5
30
30
15
25
30
20
10
17.5
30
30
10
20
2
1040
40
20
17.5
10
30
20
17.5
12.5
30
20
15
12.5
30
20
10
7.5
30
20
10
10
1
1040
40
20
17.5
10
20
20
10
15
30
20
15
15
30
20
10
15
20
20
5
10
2
1040
30
20
17.5
5
30
10
15
5
30
10
17.5
5
30
10
7.5
7.5
30
20
12.5
7.5
  注:空白对照组(V组)未用药,故未做统计。
表5  1次用药和2次用药试验奶牛生产后乳房内各种细菌感染的清除率和新增感染率
 
 
 
无乳链球菌
停乳链球菌
金葡菌
大肠杆菌
其他细菌
 
用药次数
奶牛数(乳区数)
感染清除率(%)
新增感染率(%)
感染清除率(%)
新增感染率(%)
感染清除率(%)
新增感染率(%)
感染清除率(%)
新增感染率(%)
感染清除率(%)
新增感染率(%)
乳区
乳区
乳区
乳区
乳区
乳区
乳区
乳区
乳区
乳区
1
1039
75
75
16.7
3.2
66.7
66.7
14.3
6.1
100
100
14.3
3.0
100
100
0
0
66.7
75
14.3
5.7
2
1040
100
100
0
0
100
100
0
0
100
100
0
0
100
100
0
0
100
100
0
0
1
1040
50
62.5
16.7
6.3
75
57.1
16.7
9.1
66.7
71.4
14.3
9.1
66.7
33.3
14.3
8.1
66.7
75
14.3
8.3
2
1040
100
100
0
0
100
100
0
0
100
100
16.7
3.0
100
100
14.3
2.8
100
100
12.5
2.6
1
1040
33.3
57.1
16.7
9.1
66.7
66.7
14.3
11.8
66.7
66.7
28.6
14.7
66.7
50
14.3
8.3
66.7
75
28.6
11.1
2
1040
50
71.4
14.3
6.1
66.7
71.4
14.3
9.1
66.7
66.7
14.3
8.8
66.7
75
14.3
5.6
66.7
75
14.3
8.3
1
1040
66.7
71.4
16.7
6.1
50
25
14.3
8.3
66.7
50
14.3
8.8
66.7
50
14.3
11.1
50
50
14.3
7.9
2
1040
75
85.7
14.3
3.0
100
100
12.5
5.9
100
100
14.3
6.1
100
100
14.3
8.1
66.7
80
12.5
5.7
  注:空白对照组(V组)未用药,故未做统计。
  试验结果表明:
  1.奶牛干乳期灌注硫酸头孢喹肟乳房注入剂,对乳房内链球菌、金葡菌、大肠杆菌等细菌感染有良好治疗作用和预防作用。其中高、中剂量的作用效果较好,二者之间无显著性差异,均显著优于氨苄西林+氯唑西林乳房注入剂的作用效果2次使用硫酸头孢喹肟乳房注入剂对奶牛乳房内各种细菌感染的治疗与预防效果比1次使用略优。
  2.考虑到高、中剂量硫酸头孢喹肟乳房注入剂对干乳期奶牛乳房内细菌感染的治疗与预防效果差异不明显,2次用药的效果虽略优于1次用药,但成本较高。因此推荐临床使用硫酸头孢喹肟乳房注入剂(干乳期)治疗和预防奶牛乳房内细菌感染的剂量为:1支(3g:150mg)
  四、残留试验研究
  河北远征药业有限公司委托中国农业大学进行了硫酸头孢喹肟乳房注入剂(干乳期)在牛奶中的残留消除规律研究试验。随机选取18头刚进入干乳期的健康奶牛开展试验。将入选试验的18头健康奶牛随机分为6个组(I、II、III、IV、V、VI组,每组3头),I、II、III、IV、V、VI组每头奶牛的4个乳区分别于预产期前的42日、35日、28日、21日、14日和7日进行乳房注入给药,每个乳区灌注硫酸头孢喹肟乳房注入剂(干乳期)1支(150mg),只用药一次。分别于产犊后第1日、第2日和第3日(0h、12h、24h、36h、48h、60h、72h),各奶牛采集奶样40-50ml(桶奶,挤奶时前三把奶不舍弃),置于聚丙烯专用塑料瓶中,-20℃速冻后低温送至实验室。采用预先建立的超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)法检测奶样中的头孢喹肟残留量。结果见表6.
  表6  单次使用(150mg/乳区)硫酸头孢喹肟乳房(干乳期)注入剂奶牛产犊后各时间点采集奶样的头孢喹肟残留量检测结果
分组
牛号
头孢喹肟残留量 μg/kg
0h
12h
24h
36h
48h
60h
72h
I
91
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
143
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
72
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
II
122
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
217
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
136
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
III
236
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
248
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
254
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
IV
153
47.8
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
169
83.1
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
209
37.3
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
V
50
809.7
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
154
270.1
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
252
243.2
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
LOD
VI
A12
3073.4
290.2
292.8
91.4
91.8
54.1
17.1
80
2957.0
257.6
291.1
113.0
88.2
60.0
19.2
172
2945.3
627.8
311.5
121.3
63.4
52.7
31.3
  注:结果为两次测定的平均值;<LOD为响应值低于检测限。
  结果表明根据上述试验所得的残留消除数据,根据我国牛奶中头孢喹肟MRL(20 μg/kg)规定和欧盟关于休药期计算的要求,以双单侧95%置信区间计算,按推荐用法和用量【干乳期乳房内注入,1支(150mg)/乳区,只用药一次】给奶牛使用硫酸头孢喹肟乳房(干乳期)注入剂,在预产期7天前给药,计算弃奶期为4.03天,建议弃奶期为产犊后5天;在奶牛预产期14天前给药,计算弃奶期为0.98天,建议弃奶期为产犊后1天;在奶牛预产期21天前给药,计算弃奶期为0.55天,建议弃奶期为产犊后1天;在奶牛预产期28天前给药,产犊后分泌乳汁已检测不到头孢喹肟残留,建议弃奶期为产犊后0天。
  五、使用方法
  单乳管注入,在灌注前,乳房应彻底挤干乳汁,用毛巾清洁乳区,并对乳头及乳口消毒,小心取本品避免污染注射器管口,轻轻插入5mm管口或整个管口,然后将注射器内药物推注到每个乳区,轻轻按摩乳头和乳区使药物分布均匀。本品仅用一次,禁用于泌乳期奶牛临床型乳房炎。在使用过程中要特别注意过敏反应,青霉素类和头孢菌素类药物在注射、吸入、摄取或皮肤接触后可引起过敏反应,对青霉素过敏可能导致对头孢菌素交叉过敏,反之亦然。本品对牛没有生殖毒性(包括致畸性)。在大鼠和家兔的实验室研究没有显示任何致畸毒性,对胎儿和母亲无不良影响。本品用于孕期奶牛,在临床试验中,未观察到对胎儿具有不良影响。未见有不良反应的报道。
联系电话:0311-86839676
本页关键字:国家五类新兽药硫酸头孢喹肟乳房注入剂(干乳期),,企业新药
 
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